Nálezy vrtaných sekeromlatů z hlazeného kamene dosvědčují přítomnost lidí v této krajině již od mladší doby kamenné. Snad již v 11. století vedla tudy od Litoměřic dálková obchodní cesta nazývaná „via foralis“. Jméno Ploskovic se objevuje rovněž počátkem 13. století v nejstarší souvislé české větě, jakou vůbec listiny našich archivů dochovaly a to v přípisku ke starému latinskému textu zakládací listiny litoměřické kapituly z roku 1057-8. Jedná se o zmínku o jistém Pavlovi, který „dal gest Ploscouicih zemu.....“, čili daroval půdu kapitulnímu kostelu Sv. Štěpána v Litoměřicích. Kdo byl onen Pavel, ani kdy přesněji žil, není bohužel známo, ale jisté je, že jeho dar se netýkal celých tehdejších Ploskovic. Ty patřily již koncem 12. století zámožnému šlechtici Hroznatovi, který je roku 1188 daroval spolu s ostatními vesnicemi pražskému hospitálnímu řádu Johanitů. Johanité si zde postavili opevněné sídlo – komendu. Pravděpodobně stála v místech pozdější gotické tvrze a starého zámku, tedy tam, kde je dnes západní boční pavilon. Absence archeologického průzkumu bohužel neumožňuje polohu prvního ploskovického opevněného sídla přesněji určit.
V období husitského revolučního hnutí nejsou osudy komendy známy. Husité si zde v bezprostřední blízkosti Ploskovic při svém tažení k Litoměřicím v roce 1421 vytvořili dva důležité opěrné body /Kalich a Pannu/. Johanité své sídlo na čas vyklidili a opuštěnou komendu obsadil roku 1424 rytíř Ješek, který prý svými loupeživými přepady ohrožoval cestu z Litoměřic do Žitavy.
Roku 1436 zastavil císař Zikmund Ploskovice bývalému husitskému hejtmanu Jakoubkovi z Vřesovic. Johanitům však císař ponechal právo výkupu ze zástavy. Jakoubek z Vřesovic roku 1440 postoupil Ploskovice Rydkéři z Polenska a jeho synům Janovi a Alšovi výměnou za důležitý hrad rokem 1533 přešla zástava na Václava Trčku z Vitence. Johanité drželi Ploskovice až do roku 1545, kdy je prodali čtyřem synům Václava Trčky z Vitence. Ti je prodali roku 1566 Oldřichu Dubanskému z Duban. Po jeho smrti se panství ujala jeho žena Anna Kostomlatská z Vřesovic. Posledním držitelem tohoto rodu byl Jan Habart z Vřesovic. Patrně v letech 1545-1575 byla několikrát opravovaná tvrz přestavěna na renesanční zámek. O této přestavbě však není nic bližšího známo.
Dalším majitelem Ploskovic se stal hrabě Jindřich Šlik, prezident válečné dvorské rady a císařský tajný rada, který se postavil na stranu Valdštejnových protivníků a podstatně přispěl k jeho pádu v únoru 1634. Po jeho smrti roku 1650 se jeho dědičkou stala jeho dcera Marie Sidonie. Nedokázala však své panství udržet a v roce 1663 jej prodala vévodovi Juliu Jindřichovi Sasko-Lauenburskému. Koncem 15. století se zde usadil Adam z Drahonic, který se psal i Ploskovský z Drahonic. V roce 1508 Adam z Drahonic odkázal a roku 1514 odevzdal zastavený ploskovický statek Zdeňku Lvu z Rožmitálu. V roce 1529 Ploskovice spravoval sám johanitský velmistr.
Julius Jindřich si v Čechách již od třicetileté války vytvářel rozsáhlou majetkovou základnu. Mimo jiné získal statky a panství Středokluky, Ostrov, Podbořany, Zákupy, Horní Polici, Buštěhrad, Zvoleněves, Svádov. V roce 1656 zdědil i vévodství Sachsen-Lauenburg a od té doby byly Ploskovice vždy součástí velké skupiny panství.
Hejtmanem na Ploskovicích jmenoval vévoda Matesa Rosslawa. Ten nechal roku 1673 vyhotovit pro Ploskovické panství urbář, v němž se nám dochoval stručný popis tehdejšího již zbarokizovaného zámku. Byla to kamenná rozsáhlá budova s vysokými těžkými štíty, s nestejnými silně zamřížovanými okny, s úzkým hrbolatým vydlážděným dvorem. Kuchyň s pekárnou byla v samostatné budově. Vedle ní stála sladovna, dále pivovar a sýpka, stáje a stodoly se čtyřmi mlaty. Uprostřed dvora byla krytá studna s pramenitou vodou, strážní domek a mléčný sklep. Jiný, než tento pozdní popis starého zámku se nezachoval.
Po smrti Julia Jindřicha nastoupil v roce 1665 jeho syn Julius František, který pobýval především v Zákupech. Zemřel v roce 1689 a rozsáhlý majetek zdědily jeho dvě dcery. Anna Marie Františka získala Ploskovice, Zákupy, Svádov, Horní Polici, Buštěhrad, Míkovice a Zvoleněves, mladší dcera Sibylla Augusta Ostrov a statky na Loketsku. Anna Marie Františka se ve svých 18 letech provdala v Roudnici nad Labem za švagra císaře Leopolda I. rýnského falckrabího Filipa Viléma z Neuburgu. V roce 1693 přichází na svět jejich dcera Anna Marie Karolina. V témže roce však umírá i falckrabě Filip. Na naléhání císaře Leopolda I. se Anna Marie Františka v roce 1697 znovu provdala a to za Gastona Toskánského, druhého syna Cosima III. Medicejského. Manželství však nebylo šťastné. Anna Marie Františka vedla zprvu nákladný dvůr, který v Zákupech založil její otec, později se rozhodla vybudovat v Ploskovicích nový, přepychový zámek, který by se vyrovnal současným stavbám zahraniční šlechty. Podle líčení pamětníka dr. Hosera jej dala postavit „ podle tehdy vládnoucího zdobného vkusu ve slohu napůl italském a zpola čínském a vybavit vším přepychem na ozdobných zahradách, terasách, krytých chodbách a otevřených galeriích, stříhaných plotech, sochách a grottách, vodních nádržích i vodotryscích podle Lenotrova vzoru jako malé Versailles“. Na novém zámku ji nesmírně záleželo, osobně sledovala jeho výstavbu, sama dokonce každý týden vyplácela všechny dělníky. Stavba byla prý velice nákladná, podle pověstí stála přes milion zlatých, a aby tuto okolnost utajila, spálila nakonec veškeré účty, takže není doklad ani o přesné době stavby, ani o osobě architekta. Skutečně také všechny nalezené archivní doklady začínají teprve rokem 1725 a týkají se již jen dokončovacích prací, doplňků nebo oprav, které se zde v průběhu 18. století musely provádět. Podle posledních slohových rozborů vznikla stavba v letech 1720-30 a architektem byl pravděpodobně Kilián Ignác Dientzenhofer. Jednopatrový zámek, přibližně čtvercového půdorysu, byl vybudován na okraji terénního zlomu upraveného jako terasa a jeho hlavní osy byly orientovány do čtyř světových stran. Šířkový charakter zdůrazňovaly otevřené arkádové galerie, vycházející z přízemního vestibulu na obě strany a zalomené v dalším průběhu mírnými oblouky do podoby račích klepet. Západní rameno původně spojovalo novostavbu se starým gotickým zámkem, východní směřovalo k zahradníkovu obydlí.
Anna Marie Františka Toskánská zemřela v roce 1741 a panství zdědila její dcera z prvního manželství Anna Marie Karolina, provdaná za bavorského vévodu Ferdinanda. Po její smrti roku 1753 přešel majetek na jejího syna bavorského vévodu Klimenta Františka. Ten zemřel bez potomků v roce 1770 a jeho česká panství připadla vládnoucímu bavorskému kurfiřtu Maxmiliánu Josefovi III. z rodu Wittelsbachů. Centrála všech tzv. českých statků Wittelsbachů byla tehdy v Zákupech, na Ploskovicích sídlili jen panští úředníci. Maxmilián Josef III. zemřel v roce 1777 rovněž bez potomků. Jeho dědicem se stal Karel August Zweibrückenský z vedlejší větve Wittelsbachů. Bylo to období hospodářského úpadku. Posledním držitelem Ploskovic tohoto rodu byl Maxmilián Josef IV. Zweibrückenský.
Za Napoleonských válek získalo Bavorsko díky obratné politice vratislavským mírem roku 1805 suverenitu a jeho panovník královský titul. Kromě toho mu Rakousko učinilo územní ústupky a za to Bavorsko postoupilo všechny tzv. české statky Wittelsbachů arciknížeti Ferdinandovi, od roku 1814 velkovévodovi toskánskému. Velkovévodu Ferdinanda vystřídal roku 1824 velkovévoda toskánský Leopold II., který držel panství do roku 1847. Kolem roku 1815 byl zbořen tenkrát již zchátralý starý zámek a místo něho zde byl postaven nový patrový úřední dům jednoduchých klasicistních tvarů. Sloužil jako sídlo patronátních a hospodářských úřadů spojených panství ploskovického, záhořanského a svádovského.
Znovuzrození se Ploskovice dočkaly roku 1849. Rakouský císař Ferdinand I. habsburský, nebo-li poslední český korunovaný král Ferdinand V. se v roce 1848 vzdal trůnu ve prospěch svého synovce Františka Josefa I. a přesídlil na Pražský hrad. Za svá letní sídla si vybral zámek Zákupy a zámek Ploskovice. Císařská družina byla však velmi početná, ploskovický zámek pro ni ve svém původním rozsahu naprosto nestačil. Navíc byl již více než 100 let starý a zevně i uvnitř značně zchátralý. Bylo tedy nutné zámek vhodným způsobem rozšířit a po všech stránkách renovovat . Celá adaptace byla svěřena pražskému staviteli Janu Bělskému, kterému roku 1851 pomáhal architekt Josef Pokorný. Zámek byl zvýšen o jedno patro, na východním konci arkádové galerie byl přistavěn nový pavilon pro potřeby dvora souměrný k úřednímu domu, který byl také rozšířen, a jeho průčelí bylo přizpůsobeno novému protějšímu pavilonu. Zcela změněna byla dispozice pokojů v I. patře zámku, kde měl nový majitel přebývat. Opraveny byly rovněž značně narušené arkádové galerie. Malířské práce prováděl Josef Navrátil /1798-1865/ se svoji skupinou, sochařské a štukatérské Václav Levý s Josefem Effenbergerem a Josefem Svobodou, nábytkářské a čalounické dvorní dekoratér Josef Veselý. Výběr drapérií a tapet však provedla sama císařovna. Císař se svým dvorem přijel do Ploskovic poprvé v květnu 1854. Přijel do prostředí čišícího novotou a vybaveného podle tehdy nejnovější módy předními umělci a řemeslníky, kteří zde, jak praví současná zpráva, „tvořili svobodně, následujíce bez ekonomických ohledů vnuknutí své umělecké fantazie“. Po smrti Ferdinanda V. v roce 1878 převzal Ploskovice jako osobní majetek jeho synovec císař František Josef I.
V listopadu 1918 byl zámek okupován tzv. Bürgerwehrem z Litoměřic při pokusu odtrhnout pohraničí od nově zrozené ČSR. Objekt byl tehdy značně zpustošen. Ploskovické panství propadlo konfiskaci a přeměněno na státní statek. Zámek byl posléze upraven jako letní sídlo ministra zahraničních věcí. V roce 1919 byla ve východním pavilonu zřízena česká škola, protože na Ploskovicku se udržela silná česká menšina. Po mnichovských událostech v říjnu 1938 bylo pohraniční území republiky a s ním i Ploskovice obsazeno německými vojsky a zde byla zřízena pro celé tzv. Sudety nacionálně politická škola. V tomto období se uskutečnily některé změny uvnitř zámku a především na obou pavilonech, které dostaly kamenná vnější schodiště, nevhodně kontrastující s ostatní štukovou architekturou, i nové vysoké střechy s mansardovými okny. Vyhlídkový pavilónek severní zahrady byl upraven na vrátnici.
V roce 1945 se Ploskovice opět vrátily do majetku státu. Všech zámeckých objektů užíval zprvu státní statek, pouze východní pavilon sloužil opět škole. Roku 1952 převzaly zámek se zahradou a parkem do své správy orgány státní památkové péče a postupně se začalo s úpravami celého areálu, které vyvrcholili začátkem 60. let, kdy byl objekt zpřístupněn veřejnosti.
